Eine neue Pille, die einmal täglich eingenommen wird, könnte die erste ihrer Art sein, die Typ-1-Diabetes (T1D) behandelt.
Dieses zukünftige Medikament wird derzeit vom in North Carolina ansässigen Pharmaunternehmen vTv Therapeutics entwickelt und heißt TTP399. Dies ist ein Moniker in der Ermittlungsphase, der irgendwann durch einen schnelleren Markennamen ersetzt wird.
Wenn es auf den Markt kommt, schlägt vTv vor, dass diese tägliche Pille zusammen mit Insulin niedrigere A1C-Spiegel, mehr Glukosezeit im Bereich (TIR) ohne das Risiko einer erhöhten Hypo- oder Hyperglykämie (gefährlich hoher oder niedriger Blutzucker) und eine Verringerung des Insulins bedeuten könnte Bedürfnisse und keine Nebenwirkungen, die oft mit Zusatzmedikamenten einhergehen, die einen besseren Blutzucker versprechen.
Bisher gibt es für T1D keine derartigen oralen Behandlungen. Es gibt nur ähnliche Medikamente gegen Typ-2-Diabetes (T2D), die häufig von Menschen mit T1D „off-label“ (dh von der Food and Drug Administration nicht genehmigt) verwendet werden.
"Dies würde Geschichte schreiben", sagte Dr. John Buse, Direktor des Diabeteszentrums und des Instituts für translationale und klinische Wissenschaften an der Universität von North Carolina (UNC) an der Chapel Hill School of Medicine.
"Was am wichtigsten ist, ist, dass es das erste ist, das in den USA für Typ-1-Diabetes zugelassen werden könnte, und es hat nicht die Art von Achillesferse, die wir oft bei anderen Behandlungen neben Insulin gesehen haben", sagte er.
Was ist TTP399?
Diese niedermolekulare Verbindung ist ein leberselektiver Glucokinase-Aktivator (GKA), dh sie zielt auf die Leber ab und trägt wesentlich zur Verbesserung der natürlichen Glukoseerfassung und -reaktion des Körpers bei.
TTP399 arbeitet in der Leber und ermöglicht eine effizientere Verarbeitung von Glukose zu Energie, sodass der Blutzucker nicht so dramatisch ansteigt wie sonst. (Der Blutzuckerspiegel steigt nach dem Essen an, insbesondere nach dem Verzehr von Kohlenhydraten.)
GKA-Verbindungen sind seit den 1990er Jahren ein Bereich von Interesse für die Entwicklung von Diabetes-Medikamenten, insbesondere für T2D, haben jedoch häufig zu Nebenwirkungen bei Menschen geführt und waren daher bei neuen Behandlungen nicht so erfolgreich wie erhofft.
Dies ist der erste, der sich auf T1D konzentriert.
Vielversprechende Forschung
Klinische Forschungsunternehmen bestätigen das Versprechen, das TTP399 für die T1D-Behandlung bietet.
Im Juni 2019 veröffentlichte vTv Ergebnisse aus dem ersten Teil seiner zweigleisigen Phase-II-Studie, der Simplici-T1-Studie.
Diese multizentrische „Learn and Confirm“ -Studie umfasste 20 Teilnehmer sowohl an Insulinpumpen als auch an CGMs im Hinspiel und zeigte einen Gesamt-A1C-Rückgang von 0,6 Prozent nach 12 Wochen mit dem Medikament sowie einen verringerten Insulinverbrauch ohne Hypos oder Vorfälle von diabetische Ketoazidose (DKA).
Es folgte eine zweite Etappe mit Ergebnissen, die Anfang 2020 veröffentlicht wurden, darunter 85 Teilnehmer mit T1D, die CGMs sowohl mit Insulinpumpen als auch mit MDI-Therapie (Multiple Daily Injection) verwendeten, um die Teilnahme an der Studie zu erweitern.
Die Ergebnisse zeigten A1C-Verbesserungen ähnlich wie im Hinspiel, wobei eine Sekundäranalyse die Möglichkeit ausschloss, dass zusätzliches Insulin für das verbesserte A1C verantwortlich war. Insgesamt betrug die A1C-Reduktion für diejenigen, die TTP399 einnahmen, 0,21 Prozent.
Buse, der die Studie leitete, merkt an, dass es in jeder klinischen Studie für ein Insulinmedikament-Zusatzmedikament wichtig ist, dass Sie alle Insulinänderungen, die im Verlauf der Studie vorgenommen wurden, genau berücksichtigen. Das sei hier passiert und habe zu den gleichen positiven Ergebnissen geführt, sagt er.
Dr. John Buse
Zwei Drittel der Studienteilnehmer sahen sowohl eine Abnahme der A1C als auch eine Abnahme der benötigten Insulinmenge - einschließlich einer 11-prozentigen Abnahme der Menge an Insulin, die für die Mahlzeiten verwendet wurde.
Beeindruckend war auch, wie sich die TIR für diejenigen, die TTP399 während des Testzeitraums verwendeten, um ungefähr 2 Stunden pro Tag verbesserte.
"Dies sagt mir, dass dieses Medikament zumindest für eine Untergruppe von Patienten genau das tut, was wir wollen", sagte Buse und fügte hinzu, dass es bislang unklar ist, ob die geringeren Hypos auf die Abnahme der Insulindosen zurückzuführen sind.
"Aber wir sehen wieder, dass diese Ergebnisse kein Zufall sind, da sie in den Studien weiterhin vorkommen", sagte er.
Bisher haben 12 klinische Studien diese Verbindung untersucht, darunter eine 6-monatige Studie, in der Teilnehmer mit T2D eine anhaltende, bedeutsame Reduktion der A1C sowie keine Hypoglykämie oder DKA feststellten.
Buse glaubt, dass einer der bahnbrechendsten Aspekte von TTP399 darin besteht, dass es keine traditionellen Nebenwirkungen wie höheres Cholesterin oder Übelkeit aufweist - häufig in früheren Forschungen zu GKA-Molekülen für T2D und häufig bei Zusatzmedikamenten, die neben Insulin verwendet werden.
"Ich bin sehr begeistert von dieser Zusatztherapie für Typ-1-Diabetes zur Verwendung mit Insulin, und sie kann erhebliche Auswirkungen haben", sagte Buse, insbesondere für Patienten, die mit einer präzisen Insulindosierung zu kämpfen haben.
"Eine Fliege in der Salbe, das einzige, was mich in dieser ganzen Geschichte innehalten lässt, ist, dass wir gerade noch über eine Handvoll Patienten sprechen", warnte er.
„Wir brauchen definitiv größere Versuche mit mehr Menschen und mehr Standorten als nur UNC. Dann werden wir mit größerer Sicherheit wissen, welche Vorteile sich daraus ergeben “, sagte er.
20 Jahre in der Herstellung
Interessanterweise kam das Konzept für TTP399 vor ungefähr 20 Jahren - kurz nachdem vTv im Jahr 2000 als TransTech Pharma gegründet wurde und proprietäre Technologie zur Entwicklung niedermolekularer Verbindungen verwendet wurde.
Zu dieser Zeit war der Pharmakonzern Novo Nordisk, einer der drei großen Insulinhersteller weltweit, an einem kleinen Molekül interessiert, das auf GKA in der Leber, aber nicht auf die Bauchspeicheldrüse abzielt.
Then-TransTech nutzte seine Technologie, um dieses spezielle kleine Molekül zu entdecken und arbeitete mehrere Jahre mit Novo zusammen.
Vor etwas mehr als einem Jahrzehnt entfernte sich Novo von kleinen Molekülen und gab diese Forschung auf. vTv musste die entdeckte TTP399-Verbindung behalten und die Forschung selbst fortsetzen.
"Wir sind von einer Idee mit diesem Medikament bis hin zum Testen in Typ 2 übergegangen und konzentrieren uns jetzt auf Typ 1", sagte Steve Holcombe, CEO von vTv.
Ein Champion aus Spanien
An der Spitze dieser TTP399-Forschung steht Dr. Carmen Valcarce, Executive Vice President und Chief Scientific Officer von vTv, die von Anfang an an diesem Medikament beteiligt war.
Valcarce war eine Erfinderin, deren Name im Laufe der Jahre mit zahlreichen Patenten verbunden war. Sie arbeitete bei Novo Nordisk in Übersee als GKA-Projektleiterin, bevor sie 2007 Spanien verließ, um bei vTv in den USA zu arbeiten und ihre Forschungen zu dieser speziellen Verbindung fortzusetzen.
"Es war unglaublich zu sehen, wie ihre Idee von Grund auf wuchs und mit ihrem Mann und ihrem Sohn aus Spanien über das Meer kam, um US-Bürger zu werden und Teil unseres Teams zu werden, um dies voranzutreiben", sagte Holcombe. "Sie ist jetzt eine der Experten hier in den USA aus klinischer und wissenschaftlicher Sicht und hat eine solche Leidenschaft dafür."
Als kleines Unternehmen etwa eine Stunde westlich des prestigeträchtigen North Carolina Research Triangle, das von großen Forschungsuniversitäten verankert wird, beschäftigt vTv etwa zwei Dutzend Mitarbeiter und konzentriert sich auf TTP399 sowie sieben oder acht weitere kleine Moleküle in frühen bis mittleren klinischen Studienstadien.
"Dies ist derzeit unser Leitpferd, an dem die meisten unserer Investoren interessiert sind", sagte Holcombe. "Wir glauben, dass wir in einer einzigartigen Position sind, und wir werden sie weiter vorantreiben."
Die Pille auf den Markt bringen
Holcombe hofft, bis Ende 2020 die FDA-Zulassung zu erhalten, um die Phase-III-Studie mit mehr Teilnehmern und Standorten zu starten und die Produktkennzeichnung abzuschließen.
Ein Teil dieses Zeitplans kann von COVID-19-Verzögerungen bei der Durchführung klinischer Forschungsstudien abhängen, insbesondere bei Blutabnahmen und der persönlichen Dosierung von Medikamenten.
Vor diesem Hintergrund könnte es noch mindestens ein oder zwei Jahre dauern, bis klinische Studien im Spätstadium Gestalt annehmen und mit der Kommerzialisierung beginnen.
Holcombe weist darauf hin, dass vTv ein Unternehmen im klinischen Stadium ist, was bedeutet, dass sie wahrscheinlich daran arbeiten werden, einen Partner zu finden, der daran interessiert ist, das Medikament zu erwerben oder zum Verkauf zu lizenzieren. (Dies ist nicht ungewöhnlich und tritt regelmäßig in der Pharmaindustrie auf.)
Das heißt, sobald TTP399 den Abschluss der klinischen Forschung und die FDA-Bewertung durchlaufen hat, wird es wahrscheinlich von einem anderen Pharmaunternehmen auf den Markt gebracht und verkauft - möglicherweise sogar von dem Insulinhersteller Novo, der am Anfang dabei war.
"Wir haben mit einigen größeren Pharmaunternehmen gesprochen, die gesagt haben, dass sie interessiert sein könnten, sobald wir mehr Daten vorweisen können." Diese Leute sind interessiert, weil sie dies in die Medizintasche werfen und zusammen mit allem anderen, was sie verkaufen, anbieten möchten “, sagte Holcombe.
Als Menschen, die selbst seit Dutzenden von Jahren mit T1D leben, würden wir gerne auch einmal täglich eine einfache und wirksame Pille in unsere Medizintaschen werfen.
-lawyers.jpg)
